第11章：腎上腺疾病的分子與遺傳基礎

導言

在過去的幾十年中，我們對腎上腺疾病的分子和遺傳基礎的理解取得了顯著的進展。先進分子技術的應用揭示了一個複雜的圖景，包括遺傳突變、信號通路改變和表觀遺傳修飾，這些因素共同驅動了良性和惡性腎上腺疾病的發展。這些知識不僅正在改變我們對腎上腺病理生理學的理解，也為新的診斷工具和靶向治療鋪平了道路。本章將概述與主要腎上腺疾病相關的關鍵分子和遺傳改變。

11.1 庫欣氏病中的基因突變

庫欣氏病（Cushing disease）由分泌ACTH的垂體腺瘤引起，長期以來被認為是一種偶發性疾病。然而，最近的基因組研究已在這些腫瘤的很大一部分中發現了體細胞突變。最常見的突變，在多達60%的病例中發現，位於泛素特異性肽酶8（USP8）基因中。這些突變導致表皮生長因子受體（EGFR）的去泛素化增加，從而增強EGFR信號傳導，促進ACTH的產生和細胞增殖 [1]。其他較不常見的體細胞突變已在諸如 BRAF 和 RAS 等基因中被識別。

11.2 先天性腎上腺增生症（CAH）的遺傳基礎

先天性腎上腺增生症（CAH）是單基因內分泌疾病的經典範例。它是由編碼腎上腺類固醇生成所需酶的基因突變所引起。最常見的形式是21-羥化酶缺乏症，由 CYP21A2 基因突變引起。已描述了廣泛的突變類型，疾病的嚴重程度通常與殘餘酶活性的程度相關。其他形式的CAH則是由其他類固醇生成酶基因的突變引起，例如 CYP11B1（11β-羥化酶缺乏症）和 HSD3B2（3β-羥類固醇脫氫酶缺乏症） [2]。

11.3 與腎上腺腫瘤相關的遺傳綜合徵

幾種遺傳性癌症綜合徵與腎上腺腫瘤的發展風險增加有關：

• 李-佛美尼症候群（Li-Fraumeni syndrome）： 由 TP53 腫瘤抑制基因的種系突變引起，與腎上腺皮質癌（ACC）的高風險相關，尤其是在兒童中。
• 貝克威斯-威德曼症候群（Beckwith-Wiedemann syndrome）： 一種由11p15染色體上的表觀遺傳改變引起的過度生長綜合徵，也與兒童期ACC的風險增加相關。
• 家族性腺瘤性息肉病（Familial adenomatous polyposis, FAP）： 由 APC 基因突變引起，與腎上腺腺瘤的風險增加相關。
• 卡尼氏綜合徵（Carney complex）： 一種罕見的多發性腫瘤綜合徵，由 PRKAR1A 基因突變引起，與原發性色素結節性腎上腺皮質疾病（PPNAD）和庫欣氏綜合徵相關 [3]。

11.4 遺傳性嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤綜合徵

嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤是所有內分泌腫瘤中最具遺傳性的。大約40%的病例與幾種易感基因中的一種種系突變相關。這些基因可根據其信號通路大致分為兩大類：

• 第1類（假性缺氧相關）： 此類包括參與細胞對缺氧反應的基因，例如 VHL、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD 和 SDHAF2。這些基因的突變導致缺氧誘導因子（HIFs）的穩定化和缺氧信號通路的激活，從而促進腫瘤生長。
• 第2類（激酶信號相關）： 此類包括參與激酶信號通路的基因，例如 RET（MEN 2）、NF1、TMEM127 和 MAX [4]。

11.5 分子發病機制

除了特定的基因突變外，腎上腺腫瘤的發生和進展還涉及分子改變的複雜相互作用：

• 腫瘤抑制基因： 腫瘤抑制基因（如 TP53 和 RB1）的失活是ACC中的常見事件。
• 致癌基因： 致癌基因（如 CTNNB1（β-連環蛋白）和 IGF2）的激活也經常在ACC中觀察到。
• 表觀遺傳修飾： DNA甲基化和組蛋白修飾模式的變化可以改變基因表達，並促進腎上腺腫瘤的發生。

參考文獻

[1] Reincke, M., Sbiera, S., Hayakawa, A., Taha, Z., Bathon, K., Libé, R., ... & Fassnacht, M. (2015). Mutations in the deubiquitinase gene USP8 cause Cushing's disease. Nature genetics, 47(1), 31-38.

[2] Speiser, P. W., Arlt, W., Auchus, R. J., Baskin, L. S., Conway, G. S., Merke, D. P., ... & White, P. C. (2018). Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 103(11), 4043-4088.

[3] Stratakis, C. A. (2016). Carney complex: a familial multiple neoplasia and lentiginosis syndrome. The Journal of pediatrics, 177, 3-7.

[4] Neumann, H. P., Young, W. F., & Eng, C. (2019). Pheochromocytoma and paraganglioma. New England Journal of Medicine, 381(6), 552-565. '''