第 25 章：腎上腺癌的化學治療與標靶治療

緒論

晚期、不可切除或轉移性腎上腺皮質癌（Adrenocortical Carcinoma, ACC）以及惡性嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤（Malignant Pheochromocytoma/Paraganglioma）的管理，帶來了重大的臨床挑戰。這些癌症的預後通常不佳，全身性治療是主要的治療手段。本章將回顧針對這些罕見且具侵襲性的腎上腺惡性腫瘤，目前可用的化學治療與標靶治療方案。

25.1 腎上腺皮質癌 (ACC)

密妥坦 (Mitotane)

密妥坦是美國食品藥物管理局（FDA）唯一批准用於治療 ACC 的藥物。它是殺蟲劑 DDT 的衍生物，具有溶腎上腺（adrenolytic，破壞腎上腺）和抑制類固醇生成（steroidogenesis-inhibiting）的特性。

用途：它被用作手術切除後的輔助治療，以降低復發風險；同時也是晚期或轉移性 ACC 的一線治療。
療效：雖然反應率不高（約 20-30%），但它是目前最有效的單一藥劑。它可以使部分患者的腫瘤穩定或消退，並可能改善生存期。
劑量與監測：密妥坦的治療過程複雜。它從低劑量開始，逐漸增加劑量以達到治療性血漿濃度（通常為 14-20 mg/L），同時監測毒性。由於其溶腎上腺作用，接受密妥坦治療的患者需要糖皮質激素替代療法，且通常需要較高劑量，因為密妥坦會增加皮質醇的代謝 [1]。

全身性化學治療

對於密妥坦治療後仍進展的晚期 ACC 患者，全身性細胞毒性化學治療是下一線的治療選擇。具里程碑意義的 FIRM-ACT 試驗確立了目前的標準治療方案。

EDP-M (依托泊苷、多柔比星、順鉑加密妥坦)：在 FIRM-ACT 試驗中，此聯合方案被證明優於鏈佐星加密妥坦，具有更高的反應率和更長的無惡化生存期。它現被視為晚期 ACC 的標準一線化學治療 [2]。
鏈佐星 (Streptozocin)：這種烷化劑，通常與密妥坦聯合使用，是另一種選擇，特別適用於無法耐受 EDP 方案的患者。

標靶治療與免疫療法

標靶治療和免疫療法在 ACC 中的作用仍在研究中，迄今為止結果大多令人失望。臨床試驗評估了各種藥物，包括 EGFR、VEGF 和 mTOR 抑制劑，但成功有限。最近，免疫檢查點抑制劑（例如：派姆單抗/帕博利珠單抗, pembrolizumab）也進行了研究，但在未經篩選的患者中，反應率似乎很低。確定預測性生物標誌物以選擇可能從這些療法中受益的患者，是一個活躍的研究領域 [3]。

25.2 惡性嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤

化學治療

對於快速進展的轉移性嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤患者，細胞毒性化學治療是標準的一線治療。

CVD (環磷酰胺、長春新鹼和達卡巴嗪)：這是最廣泛使用和確立的化學治療方案。它可以提供顯著的症狀緩解（透過降低兒茶酚胺水平），並可使約 40-50% 的患者腫瘤消退。然而，反應通常不持久 [4]。
替莫唑胺 (Temozolomide)：這種口服烷化劑已顯示出活性，特別是在腫瘤具有 SDHB 基因突變的患者中。

放射性核素治療

對於表達特定受體或轉運體的腫瘤，放射性核素治療可能是一種有效的選擇。

131I-MIBG 治療：高比活性 131I-間碘苄胍（MIBG）是一種靶向放射性藥物，會被產生兒茶酚胺的細胞攝取。它已被批准用於治療 MIBG 陽性的轉移性嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤，可導致腫瘤反應並改善生存期。
肽受體放射性核素治療 (PRRT)：許多嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤表達生長抑素受體。使用鎦-177 多他特 (Lutetium-177 dotatate) 等藥物的 PRRT 靶向這些受體，在臨床試驗中顯示出有希望的結果，並已獲批用於治療生長抑素受體陽性的胃腸胰神經內分泌腫瘤。它在嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤中的應用正在增加 [5]。

標靶治療

鑑於嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤具有強烈的遺傳基礎，開發標靶治療引起了極大的興趣。

酪胺酸激酶抑制劑 (TKIs)：像舒尼替尼 (sunitinib) 這樣抑制 VEGF 和其他信號通路的藥物，在轉移性疾病患者中顯示出一定的活性，特別是那些具有 SDHB 突變的患者。
缺氧誘導因子 (HIF) 抑制劑：對於 VHL-SDH 通路（第 1 簇）發生突變，導致假性缺氧（pseudohypoxia）的腫瘤，HIF-2α 抑制劑正在臨床試驗中積極研究。

參考文獻

[1] Terzolo, M., Angeli, A., Fassnacht, M., Daffara, F., Berruti, A., Baudin, E., ... & Allolio, B. (2007). Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. New England Journal of Medicine, 356(23), 2372-2380.

[2] Fassnacht, M., Terzolo, M., Allolio, B., Baudin, E., Haak, H., Berruti, A., ... & De-Krijger, R. R. (2012). Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. New England Journal of Medicine, 366(23), 2189-2197.

[3] Berruti, A., Fassnacht, M., Baudin, E., Tissier, F., & Haak, H. R. (2010). Adrenocortical carcinoma: a clinical and molecular update. Journal of endocrinological investigation, 33(6), 421-432.

[4] Averbuch, S. D., Steakley, C. S., Young, R. C., Gelmann, E. P., Goldstein, D. S., Stull, R., & Keiser, H. R. (1988). Malignant pheochromocytoma: effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine. Annals of internal medicine, 109(4), 267-273.

[5] Strosberg, J., El-Haddad, G., Wolin, E., Hendifar, A., Yao, J., Chasen, B., ... & Krenning, E. P. (2017). Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors. New England Journal of Medicine, 376(2), 125-135.