第22章：腎上腺抑制劑的藥理學

緒論

控制高皮質醇血症的藥物治療是庫欣氏症候群管理中的關鍵組成部分。針對腎上腺的藥物治療旨在透過抑制參與類固醇生成作用的酶，或直接破壞腎上腺細胞來減少皮質醇的產生。這些藥物用於各種臨床情境：作為不適合手術患者的主要療法、作為術前措施以改善患者的臨床狀況，或作為術後持續性高皮質醇血症的輔助療法。本章回顧了抑制腎上腺功能的主要藥物的藥理學。

22.1 類固醇生成酶抑制劑

這些藥物透過阻斷皮質醇合成途徑中的一個或多個步驟來發揮作用。

酮康唑 (Ketoconazole)

作用機制：一種抗真菌劑，但在較高劑量下，會抑制多種細胞色素P450酶，包括膽固醇側鏈裂解酶 (CYP11A1)、17α-羥化酶和11β-羥化酶。這會導致皮質醇產生迅速下降。
用途：它是用於庫欣氏症候群藥物管理中最常用的藥物之一。
副作用：最顯著的副作用是肝毒性，需要定期監測肝功能測試。它還可能引起胃腸道不適，並且透過抑制雄激素合成，可能導致男性出現男性女乳症和性腺功能減退症 [1]。

美替拉酮 (Metyrapone)

作用機制：一種更具選擇性的抑制劑，主要阻斷 11β-羥化酶，這是皮質醇合成途徑中的最終酶。這會導致皮質醇水平迅速下降，並增加前體11-去氧皮質醇。
用途：它對於快速控制高皮質醇血症是有效的。它也用於下視丘-垂體-腎上腺軸 (HPA axis) 的診斷測試。
副作用：鹽皮質激素前體的積累可能導致高血壓、低血鉀和水腫。雄激素前體可能導致女性多毛症和痤瘡 [2]。

密妥坦 (Mitotane)

作用機制：密妥坦是一種獨特的藥物，同時具有抑制類固醇生成和腎上腺溶解（破壞腎上腺）的特性。其確切機制尚未完全了解，但它似乎會導致腎上腺皮質細胞的粒線體損傷和壞死。
用途：它是治療腎上腺皮質癌 (ACC) 的基石，無論是在術後輔助治療中，還是對於晚期、無法切除的疾病。它也用於治療其他原因引起的嚴重庫欣氏症候群。
藥代動力學：它是一種脂溶性藥物，半衰期非常長，可能需要數週到數月才能達到治療水平。治療需要仔細監測藥物水平。
副作用：副作用很常見，且通常是劑量限制性的。它們包括嚴重的胃腸道不適（噁心、嘔吐、腹瀉）、神經系統症狀（嗜睡、頭暈、共濟失調）和皮疹。密妥坦還會誘導其他藥物（包括糖皮質激素）的代謝，通常需要更高的替代劑量 [3]。

奧西羅司他 (Osilodrostat)

作用機制：一種強效的 11β-羥化酶抑制劑。
用途：它於2020年獲得美國食品藥物管理局 (FDA) 批准，用於治療不適合手術或手術失敗的成人庫欣氏病患者。
副作用：與美替拉酮相似，它可能導致前體積累，從而引起高血壓和低血鉀。它還可能引起腎上腺功能不全和QT間期延長 [4]。

22.2 垂體靶向療法

這些藥物針對庫欣氏病中的垂體腺瘤。

帕瑞肽 (Pasireotide)

作用機制：一種體抑素類似物，與垂體腫瘤上的體抑素受體結合，導致促腎上腺皮質激素 (ACTH) 分泌減少。
用途：獲批用於治療庫欣氏病。
副作用：最常見的副作用是高血糖症，發生在大多數患者中，並且可能很嚴重。其他副作用包括胃腸道不適和膽結石。

22.3 糖皮質激素受體拮抗劑

米非司酮 (Mifepristone)

作用機制：一種強效的糖皮質激素受體（以及黃體酮受體）拮抗劑。它在組織水平上阻斷皮質醇的作用，但不會降低皮質醇水平（事實上，由於失去反饋抑制，皮質醇水平通常會增加）。
用途：獲批用於控制內源性庫欣氏症候群合併2型糖尿病或葡萄糖耐受不良，且手術失敗或不適合手術的成人患者的高血糖症。
監測：由於它不降低皮質醇水平，因此不能透過測量皮質醇來監測治療。相反，臨床和代謝參數（例如血糖水平、血壓、體重）用於指導劑量。
副作用：最顯著的副作用與腎上腺功能不全（由於皮質醇阻斷）、低血鉀以及女性的子宮內膜增厚有關 [5]。

參考文獻 (References)

[1] Castinetti, F., Guignat, L., Giraud, P., & Tissier, F. (2009). Ketoconazole in the management of Cushing’s syndrome: an old drug for a new job. Annales d'endocrinologie, 70(3), 163-168.

[2] Kamenický, P., Droumaguet, C., Salenave, S., Blanchard, A., Jublanc, C., Gautier, J. F., ... & Chanson, P. (2011). Mitotane, metyrapone, and ketoconazole combination therapy as an alternative to rescue adrenalectomy for severe ACTH-dependent Cushing’s syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(9), 2796-2804.

[3] Fassnacht, M., Terzolo, M., Allolio, B., Baudin, E., Haak, H., Berruti, A., ... & De-Krijger, R. R. (2012). Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. New England Journal of Medicine, 366(23), 2189-2197.

[4] Fleseriu, M., Pivonello, R., Young, J., Hamrahian, A. H., Molitch, M. E., Chi, C., ... & Biller, B. M. (2019). Osilodrostat, a potent oral 11β-hydroxylase inhibitor: 24-week results from a prospective Phase II study in Cushing’s disease. Pituitary, 22(3), 260-269.

[5] Fleseriu, M., Biller, B. M., Findling, J. W., Molitch, M. E., Schteingart, D. E., & Gross, C. (2012). Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing's syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 97(6), 2039-2049.